淺談新版GMP中A/B級區的理解與實施

1、*區的要求
*區為高風險操作區，如灌裝區、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區域及無菌裝配或連接操作的區域。
新版GMP中提出了與歐盟GMP相當的*區和B級區要求，其中*區的要求與98版GMP中百級區的要求相比提高了很多。
*區要求用單向流操作臺（罩），在其工作區域須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s，應當有數據證明單向流的狀態并經過驗證。這里風速是指關鍵操作位置處應達到的風速，如果隔離罩封閉到關鍵操作區以下，送風口以下10~15cm處的風速（送風速度）與關鍵操作區相當。如隔離圍擋在關鍵操作區以上，送風速度應大于關鍵操作區的風速，才能保證關鍵操作區的風速為0.36-0.54m/s。
動態、靜態時粒子數以≥5.0µm為控制粒徑，應達到ISO4.8級，動態微生物監測結果應達到浮游菌<1cfu/m3，沉降菌<1cfu /4小時。
另外，要求*區下的工藝過程應盡可能的封閉，封閉的條件下*區層流風速可適當減小。推薦使用密閉的隔離操作器和手套箱，在此條件下的環境級別也可降低，但至少為D級區。
2、B級區的要求
B級區：指無菌配制和灌裝等高風險操作*潔凈區所處的背景區域。要求動態監測粒子數達到ISO7級（10000級），靜態檢測達到ISO5級（100級）；生產操作全部結束、操作人員撤出生產現場并經15～20分鐘（指導值）自凈后，潔凈區的懸浮粒子應當達到的“靜態”標準。
3、怎樣滿足*區的要求
（1） 過濾器滿布的局部層流區加外置循環風機系統
優點是可根據工藝設備的需要確定局部百級區域的大小和形狀，對于需要面積大則需要風量大的情況特別適用。由于風機不再百級靜壓箱中，可在風道中設消聲器，使噪聲較小，只要風機選用合理，比FFU更容易達到風速要求。
（2） 工藝設備自帶層流送回風系統
許多小容量水針灌裝設備自帶層流送回風系統（層流罩）。多為透明圍擋，圍擋上部送風，圍擋下部開口回風，回風多在灌裝口以下，送風多取自從室內，從圍擋上面的靜壓箱上開采風口。
優點是系統簡單，但有不少設備需要在圍擋上開設人工參與操作的口，做不到封閉，人工干擾潔凈度的風險較大，且國內設備以前的設計風速均達不到新版GMP的要求。由于風機在層流罩中（室內），噪聲易超標。
（3） FFU組成層流區域
優點是設計簡單，但噪聲大，風速可能不均勻，且難于滿足風速要求。
4、關于*區的確認
新版GMP指出：為確認*潔凈區的級別，每個采樣點的采樣量不得少于1立方米。*潔凈區空氣懸浮粒子的級別為ISO 4.8，以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標準。B級潔凈區（靜態）的空氣懸浮粒子的級別為ISO 5，同時包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。
根據許鐘麟教授對新版GMP的解讀，*區的確認方法是：按ISO14644-1及涉及到的ISO14644-3的方法，可使用較常用的28.3l/min的粒子計數器，每點只測一次至少檢測36min。測點數至少為 （A為*區的面積）。采樣時盡量采用等動力采樣頭，當無法實現或速度偏差仍大于10%時，可對采樣值用公式進行修正。
5、關于*區的監測
新版GMP要求在關鍵操作的全過程中，包括設備組裝操作，應當對*潔凈區進行懸浮粒子的監測。*潔凈區監測的頻率及取樣量，應能及時發現所有人為干預、偶發事件及任何系統的損壞。這需要在*潔凈區關鍵操作位置進行懸浮粒子的全過程連續監測。連續監測時可使用常用的流量為28.3l/min或2.83l/min的粒子計數器。
6、怎樣滿足B級區的要求
B級區的環境與以下因素相關：
（1） 房間各種設備材料和建筑表面的發塵量；
（2） 房間面積與*區面積之比，*區在房間的相對位置；
（3） *區的回風是否對B級區的實現有貢獻，貢獻大小；
（4） B級區送風口和回風口的布置方式，包括送風口在天花板上布置的位置、送風口個數、送風口面積與天花面積之比；
（5） 回風口在房間雙側布置還是單側布置，回風口面積大小；
（6） 送風換氣次數。
業內目前設計B級區多采用50～60次/h換氣，由于實際情況復雜，實際的換氣次數從30～120次/h都有可能。新版GMP對凈化空調提出了新的要求，設計人員應在領會新版GMP實質的條件下，加強與建設單位深入溝通，以求得對工藝和對藥企意圖的了解。