過濾器檢漏在無菌制劑生產中的重要性

國家食品藥品監(jiān)督管理局《藥品生產質量管理規(guī)范》附錄中“藥品生產空氣潔凈度級別”分為四個等級，不同級別對粒子數(shù)和微生物數(shù)均做相應規(guī)定，其中粒子數(shù)按0.5um以上和5um以上二檔分別要求的。藥品生產企業(yè)主要通過空氣凈化系統(tǒng)進行凈化處理，空氣凈化系統(tǒng)一般通過安裝的初、中、過濾器除去微粒-懸浮粒子及其附著的微生物。過濾器原理說簡單點就是通道效應，通過一定限度通道阻擋部分微粒。一般初、中效過濾器過濾微粒粒徑分別為5um、1um以上，過濾器過濾微粒粒徑為0.5um以上。所以，過濾器質量及安裝，決定空調系統(tǒng)凈化能力，直接影響潔凈區(qū)空氣凈化效果，尤其在潔凈度要求較高如萬級、百級的區(qū)域。
大部分無菌制劑企業(yè)對新建或改建的潔凈車間，按規(guī)范附錄要求進行了粒子數(shù)和微生物數(shù)檢測，其結果符合要求。其空氣凈化系統(tǒng)驗證也單用此標準，來推斷系統(tǒng)的安裝、設計符合要求。這樣驗證是否合適呢？
其實未必，這和目前檢測方法有很大關系。現(xiàn)在一般采用粒子計數(shù)器掃描法，該方法大多為手工移動采樣，波動較大；檢測時間短，僅為3~5分鐘；較容易產生誤差、偏差甚至漏檢，與操作者水平、經驗等息息相關。更何況在空氣凈化系統(tǒng)驗證時，無相應濃度塵源的情況下，也采用該方法計算潔凈房間符合要求，繼而推算整個區(qū)域符合要求，得出潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)的設計和安裝是符合要求，這樣的驗證實際上從邏輯上是不足的。
在實際生產中，往往會遇到比檢測時更復雜、更惡劣情況：
1、檢測時為靜態(tài)的，生產時動態(tài)的。二者之間產生的微粒不是同數(shù)量級的，對過濾器能力要求也是不一樣的。
2、檢測時過濾器為新安裝的，基本上破、漏在相對較理想范圍內；生產一定階段后，因各種原因局部可能產生一定程度破、漏、堵現(xiàn)象。
3、檢測尤其檢測時，一般選擇背景環(huán)境相對理想，空氣凈化機組又提前開機1~2小時；生產時就可能遭遇不同惡劣天氣，zui多提前30分鐘開機。不難看出驗證及監(jiān)測時得到數(shù)據(jù)比平時實際生產，更加理想化，更加符合要求。所以也不難理解有些藥廠在生產5年后，過濾器更換率高達。所以，針對無菌制劑產品特點和要求，上提出百級下百級保護，國內推行無菌萬級與非無菌萬級保障。二者目的均是保證產品無菌和不溶微粒的可控性，但前提是可靠的硬件保證-符合要求的空氣凈化系統(tǒng)是其中之一。因此，無菌制劑空氣凈化系統(tǒng)驗證應比其它劑型更完善、更合理，不能還只停留在粒子數(shù)和微生物數(shù)檢測合格上。
美國聯(lián)邦標準209A及209B中明確指出：若層流裝置過濾器的泄漏試驗和空氣流速測試均符合規(guī)定，則通常可以認為該裝置空氣潔凈度是符合要求的。其實，過濾器過濾原理決定了過濾器檢漏與空氣潔凈度檢測之間的因果關系：過濾器檢漏合格了，粒子數(shù)+微生物符合要求；氣流速度、均勻度、總量也符合要求的，換氣能力符合要求；二者相加潔凈級別肯定符合要求，甚至理論上可以不做空氣潔凈度檢測了。但反之，不能逆推。因此，從本質上，在無菌制劑的空氣凈化系統(tǒng)驗證中進行過濾器檢漏，其意義遠遠大于空氣潔凈度檢測。
這樣就提出了一個問題：如何檢查過濾器及安裝處是否泄漏？漏在何處？泄漏量是否影響產品質量？
上，對過濾器檢漏測試方法早已標準化。常見方法中一般采用氣溶膠做為塵源，常用的有鄰苯二甲酸二辛酯（DOP）、聚αˉ烯烴（PAO）等，可以針對層流工作臺、自凈器以及注射隧道、灌裝線設備上不同情況的過濾器。因為DOP具有致突變性，現(xiàn)在采用PAO較多，現(xiàn)就過濾器PAO法檢漏的應用做簡單介紹。
PAO法檢漏原理：在被檢測過濾器上風處發(fā)生一定濃度的PAO氣溶膠，在過濾器下風用光度計進行采樣。采集到的空氣樣品通過光度計的擴散室，由粒子擴散引起燈光強度的差異，通過光度計測定便可得氣溶膠的相對濃度。換算后即得過濾器的穿透率，所以PAO試驗實際測得的是而過濾器穿透率，而該穿透率與效率存在一定的對應關系:K=(1－α)*100%, K：過濾器穿透率；α：過濾器效率。
PAO法檢漏目的及重點：該試驗通過檢測過濾器泄漏量，找出目測無法發(fā)現(xiàn)的小孔或狹縫（大多≤50um），以便采取補救措施。一般在預先確定過濾器本身及其安裝無明顯的滲漏后，現(xiàn)場應重點測試以下幾處：
1、過濾器的濾材；
2、過濾器的濾材與框架內部的連接；
3、過濾器框架的密封墊和過濾器組支撐框架之間；
4、支撐框架和墻壁或頂棚之間。
PAO法檢漏標準及處理：當光度計上的讀數(shù)（穿透率）超過標準時就視為過濾器不合格，應進行補漏或更換。目前允許對過濾器濾料的泄漏處修補，但單個泄漏處的面積不能大于總面積的1%，全部泄漏處的面積不能大于總面積的5%，否則必須更換。